慢加亞急性肝衰竭（ACLF）是指在各種急性損傷因素作用下，肝功能相對穩(wěn)定的慢性肝病患者迅速惡化的肝衰竭綜合征，是一種高病死率和高強度的全身炎癥反應，伴有器官/系統(tǒng)衰竭，中短期死亡率為50-90%。乙型肝炎病毒（HBV）感染是誘發(fā)ACLF的主要原因（約占80-85%），同時，除了HBV感染，ACLF患者還容易出現其他感染，頻繁的感染可導致肝功能加速惡化，增加ACLF死亡風險。然而，ACLF患者易發(fā)感染的機制尚未完全闡明。

從臨床問題出發(fā)，前期復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科張繼明教授和黃玉仙教授團隊先后在國際著名期刊Emerging Microbes & Infections（《新發(fā)微生物和感染》） 發(fā)表題為“Down-regulated cylindromatosis enhances NF-κB activation and aggravates inflammation in HBV-ACLF patients”（《CYLD表達下增強NF-κB活化并促進HBV-ACLF病人的炎癥反應》）的研究成果；在國際權威肝臟病學期刊Liver International（《肝臟國際》）發(fā)表題為“Lower frequency of MDSCs was significantly related to functional cure in CHB patients treated with peginterferon”（《低比例的MDSC同聚乙二醇干擾素治療的慢乙肝患者的功能性治愈緊密相關》）的研究成果，先后揭示宿主基因CYLD和單核細胞樣髓系來源抑制細胞（mMDSCs）在HBV-ACLF疾病進展和HBV功能性治愈中的關鍵作用。

基于前期研究積累，近期，張繼明教授與福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院余雪平教授/蘇智軍教授團隊共同在Nature communications（《自然通訊》）上發(fā)表題為“BTLA contributes to acute-on-chronic liver failure infection and mortality through CD4+ T-cell exhaustion”（《BTLA通過CD4+T細胞耗竭導致慢加急肝衰患者感染和死亡》）的研究論文，該研究揭示了HBV-ACLF持續(xù)的高炎癥反應通過誘導免疫檢查點分子BTLA代償性增加，致使CD4+T細胞免疫耗竭，而無法及時清除病原體繼發(fā)感染的免疫學機制。

HBV-ACLF的發(fā)生是由于初始的過度免疫反應導致細胞因子風暴，隨后由于代償性免疫抑制細胞或分子增加，產生免疫耗竭，導致細菌感染風險和膿毒癥風險的增加。B和T細胞弱化因子（BTLA）是繼CTLA-4、PD-1之后發(fā)現的另一個具有免疫抑制作用的免疫檢查點分子。既往研究發(fā)現HBV-ACLF患者肝組織中BTLA及其配體（皰疹病毒進入介質，HVEM）的表達明顯升高，但其升高的機制以及其是否會誘導HBV-ACLF細胞免疫耗竭尚不清楚。此外，BTLA敲除或功能性BTLA阻斷抗體是否可以挽救T細胞免疫衰竭并降低感染及死亡風險仍有待研究。

本研究證實，CD4+T細胞上的BTLA和樹突狀細胞（DC）上的HVEM在HBV-ACLF中的表達同步升高。且BTLA表達升高主要發(fā)生在記憶T細胞亞型和CD4+T細胞的Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, Th17-Th1, Tfh和Treg亞群上。表達上調的BTLA分子與HBV-ACLF患者的疾病進展、預后和感染并發(fā)癥相關。與未感染患者相比，合并感染的患者CD4+T細胞上BTLA表達量明顯增加，且預后不良患者的BTLA在CD4+T細胞上表達量明顯高于預后良好者。經過綜合治療后，BTLA表達逐漸降低。重要的是，預后良好者在治療4周后BTLA明顯減少，而預后不良者無明顯變化。

最后，該研究通過對WT小鼠和BTLA-/-小鼠分別持續(xù)性注射刀豆蛋白A （ConA）和四氯化碳（CCl4）成功構建了ACLF小鼠模型，通過盲腸結扎穿刺和肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae, K.P.）成功構建合并膿毒血癥的ACLF小鼠模型。兩個模型均表明，與WT小鼠相比，BTLA-/-小鼠CD4+T細胞活化程度及分泌功能性細胞因子（IFN-γ和TNF-α）均升高，其死亡率、全血細菌16sDNA水平及K.P.水平均顯著降低。重要的是，體外注射功能性BTLA阻斷抗體可降低WT小鼠K.P.細菌負荷，以及20%的死亡率，提示BTLA敲除或體外阻斷有助于逆轉CD4+T細胞耗竭，降低感染及死亡風險。這些結果有助于闡明HBV-ACLF易繼發(fā)感染的免疫學發(fā)病機制，有助于確定新的藥物靶點。

福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院余雪平教授（博士畢業(yè)于復旦大學附屬華山醫(yī)院），華山醫(yī)院感染科楊飛飛博士、沈忠良博士和張瑤博士為該論文的共同第一作者。感染科張繼明教授，毛日成副教授和福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院余雪平教授、蘇智軍教授為共同通訊作者。張繼明教授團隊先后在HBV-ACLF致病機理研究中取得的系列成果，獲得國內外極大關注和認可，推動了本領域的學科發(fā)展，為ACLF的干預和治療提供了理論創(chuàng)新和作用新靶點。