日前，Nature 雜志發(fā)表了來自美國北卡羅萊納大學教堂山分校汪勝博士領銜完成的題為“Structure of the D2 dopamine receptor bound to the atypical antipsychotic drug risperidone”的研究論文， 該團隊通過數年的努力解析了精神分裂癥的主要靶點D2多巴胺受體與抗精神病藥物利培酮（Risperidone）復合體結構，首次闡釋了抗精神病藥物的副作用--extrapyramidal symptoms--結構學基礎。這將為未來篩選更安全和更有效的抗精神病藥提供結構學基礎 。該工作從投稿到接收再到在線發(fā)表只用了一個半月，這充分顯示了該工作的重要性和高關注度。

多巴胺作為大腦中重要的神經遞質，在神經元間傳遞信號是通過其受體介導的。人類的多巴胺受體包含五個家族成員：D1，D2，D3，D4和D5【1】。在這五個家族成員中，以D2多巴胺受體研究最為充分。因為它是精神分裂癥的主要藥物靶點，目前世面上在售的抗精神病藥物均是以D2多巴胺受體作為主要靶標。但是由于D2多巴胺受體及其不穩(wěn)定，它一直是結構生物學家的噩夢。世界上多數結構生物學實驗室的嘗試均已失敗告終，D2多巴胺受體已經成為GPCR結構生物學領域的著名高峰之一。

在這項研究中，來自美國北卡羅來納大學教堂山分校著名藥理學實驗室Bryan L. Roth團隊的汪勝博士利用脂立方 (Lipidic cubic phase, LCP) 技術解析出D2多巴胺受體與著名的抗精神病藥物利培酮復合體的高分辨率晶體結構（2.9 Angstrom）。通過結構學分析，汪勝博士鑒定出了D2多巴胺受體的藥物結合位口袋。D2多巴胺受體的藥物結合口袋與之前發(fā)現的D3和D4的有顯著的不同。1. D2多巴胺受體藥物結合口袋更加深入GPCR七次跨膜核心區(qū)域 ；2. D2多巴胺受體的藥物結合口袋的關鍵位點的氨基酸位置的獨特性，導致了其口袋的開口區(qū)域的獨特性。

進一步通過分析抗精神病藥物利培酮與D2多巴胺受體的結合的結構信息，汪勝博士鑒定出了D2受體的獨特疏水“眼罩”（patch）結構（ 圖3 ），并且該“眼罩”對于抗精神病藥物的結合時間起到至關重要的作用。例如：當把該“眼罩”摘去后，利培酮在D2多巴胺受體的結合時間由之前233min變?yōu)?-59min（根據眼罩的摘去程度，時間呈現差異）。同樣這種時間上的變化也適用于其它抗精神病藥物，例如：阿立哌唑（aripiprazole），齊拉西片（nemonapride）等等。

抗精神病藥物的主要副作用--錐體外癥候群（Extrapyramidal symptoms，縮寫EPS），表現為肌肉張力異常、類巴金森氏癥、肢體僵硬或靜坐不能等現象。EPS成為目前困擾所用服用抗精神病藥物病人的噩夢。在所用產生EPS的服藥病人中，藥物結合大腦內的D2多巴胺受體的比例均超過了80%【2】。之前已有大量的研究表明，EPS與抗精神病藥物的藥物動力學有著非常緊密的聯系【3】【4】?，F在D2多巴胺受體中的“眼罩”的發(fā)現將為未來的更安全的抗精神病藥物指明了方向。目前汪勝博士正在利用其先前 Science 文章中依據結構篩選藥物的技術（BioArt：《》Science | 依據結構篩選藥物的范例）篩選更安全和更特異的抗精神病藥物。

北卡羅來納大學教堂山分校汪勝博士，Daniel Wacker博士和Bryan L. Roth教授為共同通訊作者。

汪勝博士將于今年7月份正式加入上海生化細胞所組建獨立研究組。

（看看新聞Knews記者：張幗霞 實習編輯：張欣萌）