截至 2021 年 10 月，新冠病毒（SARS-CoV-2）已感染超過 2.3 億人；推廣疫苗接種可以幫助建立針對這一流行病的群體免疫力。然而，已經(jīng)報道了多種疫苗的抗體強度減弱和保護效力降低。最近的研究報告稱，第三次同源疫苗接種顯示出令人滿意的安全性和更高的免疫反應(yīng)，包括BNT162b2 mRNA疫苗、CoronaVac滅活疫苗和BBIBP-CorV疫苗。此外，與兩種同源劑量的 ChAdOx1 nCoV-19相比，ChAdOx1 nCoV-19 和 BNT162b2 的異源免疫接種誘導(dǎo)了更高的中和活性。到目前為止，尚未評估異源接種重組蛋白亞單位疫苗以兩劑滅活疫苗引發(fā)的效果，沿著這條線的數(shù)據(jù)可以為制定未來的全球異源接種促進戰(zhàn)略提供進一步的證據(jù)。

2021年11月23日，復(fù)旦大學(xué)張文宏團隊在Cell Research 在線發(fā)表題為“Recombinant protein subunit vaccine booster following two-dose inactivated vaccines dramatically enhanced anti-RBD responses and neutralizing titers against SARS-CoV-2 and Variants of Concern”的研究論文。他們在單個中心（中國上海國家傳染病醫(yī)學(xué)中心 (NMCID) 華山醫(yī)院）進行了這項前瞻性、開放標(biāo)簽研究，在健康成人中使用兩劑滅活的全病毒疫苗（CoronaVac 或 BBIBP-CorV）在之前的初免疫苗接種后間隔 4-8 個月給藥，以探索使用25μg蛋白質(zhì)亞單位疫苗進行第三次加強疫苗接種的安全性和免疫原性（ZF2001）。研究發(fā)現(xiàn)，在兩劑滅活全病毒疫苗作為“啟動”注射后，第三種異源蛋白亞單位疫苗對健康成年人來說是安全且具有高度免疫原性的，顯著召回并增加了對新冠病毒及變種的免疫反應(yīng)（第三次給藥后 14 天的抗體水平在第二次和第三次注射之間不同時間間隔的方案之間沒有顯著差異）。這一發(fā)現(xiàn)為建立未來針對 新冠肺炎的全球異源接種促進策略提供了重要證據(jù)。

據(jù)介紹，在基線特征研究中，包括加強組的 71 名參與者和對照組的 51 名參與者。加強組的中位年齡為 28.00，對照組為 26.00。加強組 31 名 (43.70%) 參與者和對照組 22 名 (43.10%) 參與者為男性。加強劑組的體重指數(shù)略低于對照組。正如預(yù)期的那樣，“引發(fā)”兩劑滅活疫苗接種后 4-8 個月的基線免疫反應(yīng)在兩組之間具有可比性。針對 S1、S2、N 肽的每百萬外周血單核細(xì)胞 (PBMC) 中位 IFN-γ 斑點形成單位 (SFU) 對照組分別為 5 (IQR 0-10)、0 (0-10) 和 15 (5-35) ，加強組分別為10（0-20）、5（0-20）和10（0-25）。

接下來，該研究評估了中和抗體水平和抗RBD抗體水平：在加強組中，sVNT和pVNT的幾何平均滴度 (GMT) 分別為 18.19和24.89 ，總抗RBD抗體和IgG水平的中位數(shù)分別為8.47（BAU）/mL和4.42（BAU）/ml。在加強接種后第14天，pVNT 水平是基線水平的 75.58 倍，sVNT 幾何平均滴度（GMT）增加到基線水平的 503.47 倍，到第28天增加到基線GMT的448.60倍。第14天的中位抗 RBD 抗體水平和 IgG 水平分別為 8342.00 BAU/mL和 1218.50 BAU/m，顯著高于基線抗體水平。到第28天，總抗 RBD 抗體水平和 IgG 水平比峰值水平略有下降。對照組表現(xiàn)出穩(wěn)定的低抗體滴度，第三次給藥后 14 天的抗體水平在第二次和第三次注射之間不同間隔的方案之間沒有顯著差異。與基線水平相比，這些加強劑量誘導(dǎo)對四種變體假病毒的中和 GMT 水平增加了至少 70 倍。在加強組中，加強劑量后3天內(nèi)，30名和8名參與者報告了要求注射部位和全身不良反應(yīng)。最常見的注射部位和全身不良反應(yīng)是疼痛和疲勞。所有不良事件均為輕度或中度，并且在加強接種后 3 天大部分消失。

研究發(fā)現(xiàn)，在兩次疫苗接種后 4-8個月，參與者的中和 GMT 仍可檢測到，但與第二次接種疫苗后14天相比有所降低，特定 T 細(xì)胞產(chǎn)生的 IFN-γ 也可檢測到，但低于第二次接種疫苗后的 12 周。對于所有測試的 VOC，與第二次接種疫苗后 14 天相比，在之前的兩劑滅活疫苗之后的第三次加強劑量可以顯著召回和增加功能性 B 細(xì)胞反應(yīng)的 27 到 75 倍。這些發(fā)現(xiàn)表明，兩劑滅活疫苗的“啟動”可以引發(fā)持久的體液和細(xì)胞免疫，這可以通過第三劑加強劑成功地召回，以提供針對新冠病毒及其變體的保護。

該研究顯示了令人滿意的安全性數(shù)據(jù)，之前的試驗報告了健康成人在三劑蛋白質(zhì)亞單位疫苗接種的整個計劃中 48% 的輕度或中度不良事件，與該研究結(jié)果相似。該研究建議在兩劑滅活疫苗作為初免后，第三劑重組蛋白亞單位疫苗作為加強劑，對于18-59歲的健康成年人可能是安全的。由于該研究的參與者接受了不同的初免疫苗（CoronaVac 或 BBIBP-CorV 兩劑），該研究進一步對接受不同初免疫苗的參與者進行了亞組分析，所有亞組分析與全組分析一致。

總之，在兩劑滅活全病毒疫苗作為“啟動”注射后，第三種異源蛋白亞單位疫苗對健康成年人來說是安全且具有高度免疫原性的，這顯著召回并增加了對新冠病毒及變種的免疫反應(yīng)。該研究結(jié)果的發(fā)現(xiàn)為建立未來針對新冠肺炎的全球異源接種促進策略提供了重要的證據(jù)。