原發(fā)性肝癌，簡(jiǎn)稱肝癌，在我國(guó)是高發(fā)惡性腫瘤，每年新檢出病例占全球一半以上，致死率居高不下，成為臨床腫瘤研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。而復(fù)發(fā)性肝癌，在肝癌手術(shù)后5年內(nèi)發(fā)生率高達(dá)60%~70%，其中有2/3是在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)（早期復(fù)發(fā)），成為影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素，也是臨床研究中的難點(diǎn)。

北京時(shí)間昨晚（2020年12月23日）23點(diǎn)多，《Cell》刊發(fā)了一項(xiàng)復(fù)發(fā)肝癌相關(guān)的重磅研究成果，復(fù)旦大學(xué)（中山醫(yī)院）肝癌研究所樊嘉院士團(tuán)隊(duì)與深圳華大生命科學(xué)研究院合作，采用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)，從單細(xì)胞水平上揭示了早期復(fù)發(fā)性肝癌的免疫特征和腫瘤免疫逃逸機(jī)制。

該論文影響因子高達(dá)38.6分。該項(xiàng)研究揭示的復(fù)發(fā)性肝癌腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)博弈的微觀過程堪比精妙的“諜戰(zhàn)情節(jié)”。

起先，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性肝癌與原發(fā)性肝癌的免疫細(xì)胞類群分布有差異。在早期復(fù)發(fā)的肝癌腫瘤當(dāng)中，3種與腫瘤免疫相關(guān)的免疫細(xì)胞數(shù)量有顯著差異：負(fù)責(zé)免疫識(shí)別的樹突狀細(xì)胞（DC）和負(fù)責(zé)免疫進(jìn)攻的CD8+ T細(xì)胞數(shù)量更多，而發(fā)揮免疫抑制作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量更少。

表面看來(lái)，在復(fù)發(fā)性肝癌當(dāng)中，機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫識(shí)別和攻擊能力應(yīng)該更強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞逃逸的可能性更小。但這明顯與實(shí)際情況不相符。研究團(tuán)隊(duì)推斷，復(fù)發(fā)性肝癌的腫瘤免疫逃逸機(jī)制與原發(fā)性肝癌不一樣。

之后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在復(fù)發(fā)性肝癌當(dāng)中，腫瘤細(xì)胞狡猾得超乎意料。

1） 假扮平民，蒙混過關(guān)

【復(fù)發(fā)性肝癌當(dāng)中的腫瘤細(xì)胞蒙混過關(guān)，免疫系統(tǒng)不易察覺】

在復(fù)發(fā)性肝癌當(dāng)中，有大約50%的CD8+ T細(xì)胞來(lái)自原發(fā)性肝癌，它們有免疫記憶，可以對(duì)抗原快速進(jìn)行二次打擊，發(fā)揮高效的免疫殺傷作用。

但在復(fù)發(fā)性肝癌中，這些CD8+ T細(xì)胞卻始終處于未激活狀態(tài)，細(xì)胞毒性低，克隆擴(kuò)增數(shù)量少，根本沒有發(fā)揮免疫殺傷功能。

原來(lái)，復(fù)發(fā)性肝癌的腫瘤細(xì)胞是一支非常狡猾的隊(duì)伍，它們也來(lái)自于原發(fā)性腫瘤細(xì)胞，但卻是一個(gè)不起眼的少數(shù)派分支，容易被免疫系統(tǒng)忽略。具備免疫記憶的CD8+ T細(xì)胞并不認(rèn)識(shí)它們，最終放任這些腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，復(fù)發(fā)腫瘤就不再受控。

2） “教官”半路去喝酒，“新兵”空轉(zhuǎn)悠

【復(fù)發(fā)性肝癌當(dāng)中的腫瘤細(xì)胞迷惑“教官”，“新兵”得不到訓(xùn)練，預(yù)備方案也失效了】

在原發(fā)性腫瘤當(dāng)中，機(jī)體原本有一套機(jī)制來(lái)補(bǔ)足上述的免疫漏洞，那就是依靠DC細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原，指導(dǎo)新的CD8+ T細(xì)胞發(fā)揮免疫殺傷功能。然而，復(fù)發(fā)性肝癌當(dāng)中的腫瘤細(xì)胞也發(fā)展出了對(duì)策，它們大量表達(dá)PD-L1分子，優(yōu)先與DC細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致DC細(xì)胞被占位，無(wú)法將免疫激活信號(hào)傳遞給還未受過免疫訓(xùn)練的CD8+ T細(xì)胞，使得新來(lái)的CD8+ T細(xì)胞不能被激活，也就發(fā)揮不出免疫殺傷功能。

該項(xiàng)研究首次從細(xì)胞層面揭示復(fù)發(fā)肝癌當(dāng)中腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的精妙對(duì)戰(zhàn)，讓人忍不住感嘆，腫瘤細(xì)胞不僅有強(qiáng)烈的求生欲，還有非常智慧的生存機(jī)制。單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)為微觀解讀細(xì)胞的行為與免疫機(jī)制提供了全新的工具，使得我們能更好地了解復(fù)發(fā)腫瘤的免疫特性，從而有可能從腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)控和用藥方面更好地應(yīng)對(duì)。

（看看新聞Knews記者：周文韻 攝像：吳佳亮 編輯：小真）