2018新年伊始，上海科技大學(xué)iHuman研究所在人體細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究領(lǐng)域再獲重大突破。該團隊率先解析了與肥胖、精神類疾病密切相關(guān)靶點——五羥色胺2C受體(human serotonin 2C receptor, 5-HT2C)的三維精細結(jié)構(gòu)，并以此為線索，揭示了人體細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的“重要成員”——G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族多重藥理學(xué)的分子機制。北京時間2月2日，該成果以“5-HT2C Receptor Structures Reveal the Structural    Basis of GPCR Polypharmacology”為題,在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cell》上在線發(fā)表。值得一提的是，該研究是上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所繼2016年、2017年在國際上首次發(fā)表大麻素受體、胰高血糖素樣肽受體高分辨率三維結(jié)構(gòu)之后的又一重大突破，是GPCR結(jié)構(gòu)功能研究領(lǐng)域的又一項高水平、系統(tǒng)性的研究成果。

上海科技大學(xué)與中國科學(xué)院生物物理研究所聯(lián)合培養(yǎng)博士生彭瑤為論文第一作者，iHuman研究所執(zhí)行所長劉志杰教授、創(chuàng)始所長、特聘教授Ray Stevens及美國北卡萊羅納大學(xué)Bryan Roth教授為論文共同通訊作者,上科大為第一完成單位。

人體細胞表面分布著許多G蛋白偶聯(lián)受體，其功能相當(dāng)于細胞的“信號兵”。這些“信號兵”負責(zé)細胞間的信息交流，進而廣泛參與人體生理或病理狀態(tài)的調(diào)節(jié)。它們與人們的日常生活密切相關(guān)——比如眼睛能看到燦爛的陽光，鼻子能聞到花朵的芬芳，舌頭能嘗到食物的酸甜苦辣，其失調(diào)將導(dǎo)致疾病的發(fā)生。因此，GPCR是藥物研發(fā)領(lǐng)域的“寵兒”，目前市場上40%以上的在售藥物都以GPCR為靶點。GPCR家族成員具有非常保守的七次跨膜螺旋結(jié)構(gòu)，配體與受體結(jié)合后，通過跨膜區(qū)的構(gòu)象變化，將信息傳遞到細胞內(nèi)。配體的性質(zhì)決定GPCR的狀態(tài)：起激活作用的配體（激動劑）使受體活化，而起抑制作用的配體（拮抗劑）則抑制受體活性的發(fā)揮，受體與這兩類配體結(jié)合后呈現(xiàn)的三維結(jié)構(gòu)可以說是這個受體的“動靜兩面”。針對不同的GPCR，激動劑或拮抗劑配體具有不同的藥物開發(fā)價值。

作為GPCR家族的一份子，五羥色胺2C受體（5-HT2C）負責(zé)調(diào)控人體情緒、食欲、睡眠、疼痛、成癮、記憶等多個重要生理和心理狀態(tài)。目前已有針對五羥色胺2C受體的藥物上市，如氯卡色林（商品名：沛麗婷?）就是被美國FDA批準(zhǔn)上市的減肥藥。五羥色胺2C受體也是抑郁癥，精神分裂癥，藥物成癮以及其他精神類疾病的潛在藥物靶標(biāo)。

然而，基于五羥色胺2C受體的藥物研發(fā)并不順利，很多療效很好的小分子藥物由于脫靶效應(yīng)導(dǎo)致不同程度的副作用。如減肥藥氯卡色林也能作用于其他靶標(biāo)而導(dǎo)致心臟瓣膜疾病的發(fā)生。究其原因，主要是由于五羥色胺受體家族成員間相似度很高，導(dǎo)致藥物無法準(zhǔn)確識別其作用靶標(biāo)。這種現(xiàn)象在其它靶向藥物中也經(jīng)常出現(xiàn)，成為藥物研發(fā)的痛點。

因此，在針對GPCR進行藥物設(shè)計時需要根據(jù)實際情況采取不同策略：一種方案是使藥物具備高度選擇性，即一種藥只作用到一種靶點上（“一石一鳥”），這樣有助于避免藥物的副作用，這也是傳統(tǒng)藥物設(shè)計所采取的方案；另一種則是使藥物具備多重藥理性，即一種藥物作用到多個需要的靶點上（“一石數(shù)鳥”），在巧妙規(guī)避產(chǎn)生副作用靶點的同時，提高藥物治療復(fù)雜疾病的藥效?！耙皇瘮?shù)鳥”的藥物研發(fā)策略主要運用在解決復(fù)雜疾病上，如受多個靶點調(diào)控的精神類疾病等。

有鑒于此，2014年6月，iHuman研究團隊決定以五羥色胺2C受體為研究對象探索多重藥理學(xué)藥物設(shè)計的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。在隨后的兩年半中，研究團隊克服重重困難，在嘗試了200多個克隆構(gòu)建、多種蛋白質(zhì)表達系統(tǒng)及純化條件、結(jié)晶優(yōu)化及數(shù)據(jù)收集實驗后，最終同時解析了激動劑和拮抗劑結(jié)合的兩種不同狀態(tài)的受體結(jié)構(gòu)。

通過獲得五羥色胺2C受體與兩種不同藥物分子相結(jié)合的“3D照片”（即精細三維結(jié)構(gòu)），研究者首次在一種GPCR上分別揭示激動劑具有多重藥理特性（“一石數(shù)鳥”）以及拮抗劑獲得高選擇性（“一石一鳥”）的分子機制。為針對不同需求設(shè)計更加精準(zhǔn)的靶向藥物提供了理論依據(jù)。值得一提的是，這也是在國際上首次獲得處于拮抗?fàn)顟B(tài)五羥色胺受體的三維結(jié)構(gòu)。

“在人體中有800多個G蛋白偶聯(lián)受體，但至今只有近50個GPCR的新結(jié)構(gòu)獲得解析。在此之前，只有2個五羥色胺受體結(jié)構(gòu)得到解析，并且均是激動態(tài)的”。論文第一作者彭瑤說：“在經(jīng)過不懈努力后最終在同一天獲得激動和拮抗兩種不同狀態(tài)的受體結(jié)構(gòu)，有一種夢想成真的感覺。這一對受體結(jié)構(gòu)就好似一個人具有完全不同的雙重性格。通過分析和比較兩個結(jié)構(gòu)及功能異同，為我們深入研究五羥色胺2C受體與藥物分子的相互作用機制提供了極其寶貴的信息?！?br/>
“通過分析晶體結(jié)構(gòu)以及兩種不同配體的藥理學(xué)作用，我們提出了針對G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)進行多重藥理性藥物設(shè)計的思路。相信這種嘗試對未來藥物研發(fā)必將有很好的啟發(fā)意義。”iHuman研究所劉志杰教授說道。“我們對于G蛋白偶聯(lián)受體多重藥理性分子機制的理解仍處于初期，針對復(fù)雜的重大疾病進行多重藥理學(xué)藥物設(shè)計的過程還有很多難題急需攻克。希望經(jīng)過研究團隊的努力能夠促進人們對GPCR多重藥理學(xué)機制的深入了解，為解除病人病痛設(shè)計出更加神奇的多靶點藥物，” Ray Stevens教授總結(jié)道，“這將為新一代G蛋白偶聯(lián)受體藥物設(shè)計描繪出更加清晰的路線圖。”

本項研究中丹麥哥本哈根大學(xué)David E. Gloriam課題組負責(zé)結(jié)構(gòu)信息分析工作，iHuman研究所趙素文課題組負責(zé)計算生物學(xué)，程建軍課題組負責(zé)藥物化學(xué)分析工作。iHuman研究所基因克隆平臺、真核細胞表達平臺、蛋白純化平臺、功能研究平臺的工作人員為該項研究提供了強大的技術(shù)支持。本工作主要獲得上海市政府及上海科技大學(xué)的經(jīng)費支持，同時獲得了國家自然科學(xué)基金委以及科技部的資助。

作為一個國際化高水平的研究機構(gòu)，上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所（ihuman.shanghaitech.edu.cn）聚集了一批從事人體細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的國內(nèi)外知名學(xué)者，通過整合多種研究方法，聚焦跨尺度多模態(tài)的整合生物學(xué)研究。劉志杰教授和Ray Stevens教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊在過去兩年中在多個重要GPCR的結(jié)構(gòu)與功能研究中獲得突破，他們對大麻素受體CB1的系列研究成果分別發(fā)表在2016年10月的《Cell》和2017年7月的《Nature》上，與糖尿病相關(guān)靶點GLP1的研究成果發(fā)表在2017年5月的《Nature》上。各類科研人才齊聚，加上高水平的科研平臺，嚴(yán)謹(jǐn)務(wù)實的科研氛圍，開放活躍的學(xué)術(shù)交流氣氛使iHuman這個年輕的研究所已初具國際一流研究機構(gòu)的良好發(fā)展態(tài)勢。

2016年4月15日，國務(wù)院發(fā)布上?？苿?chuàng)中心建設(shè)方案，明確指出上科大在上海張江綜合性國家科學(xué)中心建設(shè)中承擔(dān)重要任務(wù)。目前，學(xué)校正與中科院上海分院科研院所等單位合作，負責(zé)或參與建設(shè)軟X射線自由電子激光用戶裝置、活細胞結(jié)構(gòu)和功能成像等線站工程、超強超短激光實驗裝置、上海光源二期線站工程，牽頭硬X射線自由電子激光裝置的啟動和建設(shè)，并承擔(dān)多項科創(chuàng)中心建設(shè)重點工作。截至2018年1月，學(xué)校的五個學(xué)院、三個研究所（包括iHuman研究所）已經(jīng)建立了157個研究組，科研工作全面開展，五羥色胺2C受體三維結(jié)構(gòu)解析這樣的高水平科研成果正在不斷涌現(xiàn)，這些科研突破也正是上?？苿?chuàng)中心建設(shè)的重要成果之一。

（看看新聞Knews記者：周云 實習(xí)編輯：馬莉）