國(guó)際頂級(jí)學(xué)刊《科學(xué)》雜志于2019年4月12日以長(zhǎng)文形式發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)和王明偉團(tuán)隊(duì)、浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張巖團(tuán)隊(duì)以及美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院Jean-Pierre Vilardaga團(tuán)隊(duì)的合作研究成果，應(yīng)用冷凍電鏡技術(shù)精準(zhǔn)解析了1型人源甲狀旁腺激素受體與Gs蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，揭示了其長(zhǎng)效激活狀態(tài)下的分子動(dòng)力學(xué)機(jī)制，為創(chuàng)制治療骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺功能減退癥和惡病質(zhì)等疾病的新藥奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

甲狀旁腺激素是一種典型的內(nèi)分泌激素，80多年前被確定為調(diào)節(jié)血鈣水平的關(guān)鍵因子，對(duì)維持機(jī)體離子穩(wěn)態(tài)和骨骼健全至關(guān)重要。PTH與在骨細(xì)胞和腎臟細(xì)胞中高表達(dá)的B類G蛋白偶聯(lián)受體家族成員PTH1R特異性結(jié)合后激活下游信號(hào)通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)體內(nèi)的鈣磷代謝。因此，PTH1R是公認(rèn)的骨質(zhì)疏松癥治療靶點(diǎn)，目前已有相關(guān)藥物應(yīng)用于臨床。

上述四個(gè)團(tuán)隊(duì)的科學(xué)家和研究生在徐華強(qiáng)和王明偉的分工協(xié)調(diào)下密切合作，刻苦攻關(guān)，先后突破了受體表達(dá)量低、蛋白穩(wěn)定性差和復(fù)合物形成難等技術(shù)瓶頸，獲得了長(zhǎng)效配體LA-PTH與PTH1R及Gs蛋白結(jié)合的復(fù)合物，并解析了其三維結(jié)構(gòu)。該項(xiàng)研究展現(xiàn)了LA-PTH與胞外及跨膜結(jié)構(gòu)域結(jié)合的細(xì)節(jié)，揭示了受體激活的分子機(jī)制及其與G蛋白三聚體相互作用的界面。這是首次報(bào)道的全長(zhǎng)激活狀態(tài)1型人源甲狀旁腺激素受體之立體結(jié)構(gòu)和首個(gè)處于長(zhǎng)時(shí)激活狀態(tài)下的GPCR三維結(jié)構(gòu)，同時(shí)也闡明了持續(xù)激活時(shí)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理。由于復(fù)合物結(jié)構(gòu)的高分辨率，相關(guān)科學(xué)家還意外發(fā)現(xiàn)了許多有序排列的脂質(zhì)和膽固醇分子圍繞在受體跨膜區(qū)，這種現(xiàn)象可能具有穩(wěn)定受體構(gòu)象的效應(yīng)。

組織此次攻關(guān)“戰(zhàn)役”的四位領(lǐng)軍人才各有專長(zhǎng)，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，長(zhǎng)期致力于B類GPCR的結(jié)構(gòu)和/或功能研究。徐華強(qiáng)曾解析了PTH1R胞外區(qū)與多肽配體結(jié)合的三維結(jié)構(gòu)；王明偉曾共同領(lǐng)導(dǎo)了跨膜區(qū)及全長(zhǎng)胰高血糖素受體和胰高血糖素樣肽-1受體晶體結(jié)構(gòu)的確定；張巖擅長(zhǎng)于應(yīng)用冷凍電鏡技術(shù)解析生物大分子的立體結(jié)構(gòu)；Jean-Pierre Vilardaga則是甲狀旁腺激素研究領(lǐng)域的翹楚。

中美兩國(guó)科學(xué)家強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，共享資源，僅用一年多的時(shí)間便攻克了這個(gè)舉世矚目的科學(xué)難題，所解析結(jié)構(gòu)的精度在B類GPCR受體中首屈一指。

（看看新聞Knews記者：張幗霞 編輯：傅群）