山東濟南非法經(jīng)營疫苗系列案件涉案疫苗接種安全性和有效性風(fēng)險評估報告

　　部門聯(lián)合調(diào)查組專家委員會

　?。?016年4月13日）

　　中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會2016-04-13

　　“山東濟南非法經(jīng)營疫苗系列案件”披露后，引發(fā)社會高度關(guān)注，引起公眾、受種者和兒童家長對涉案疫苗安全性和有效性的擔(dān)憂。科學(xué)嚴謹?shù)胤治錾姘敢呙缃臃N 給受種者帶來的安全性風(fēng)險和是否有效，為采取后續(xù)處置措施提供依據(jù)，保障受種者的健康，盡快恢復(fù)公眾接種疫苗的信心，是此次事件調(diào)查處置工作的重要內(nèi)容。

　　按照部門聯(lián)合調(diào)查組有關(guān)部署和工作要求，專家委員會查閱了涉案疫苗的熱穩(wěn)定性資料，分析了全國和各省疫苗不良反應(yīng)和疫苗針對疾病報告數(shù)據(jù)， 赴涉案地區(qū)進行典型案例調(diào)研，分析了查扣涉案疫苗樣品檢驗結(jié)果，并就關(guān)鍵技術(shù)問題與國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域權(quán)威專家和世界衛(wèi)生組織專家進行深入研討，對接種涉案疫苗 的安全性和有效性風(fēng)險等進行了分析與研判，現(xiàn)將評估意見報告如下。

　　一、基本情況

　　目前我國每年兒童免費接種的第一類疫苗針對疾病覆蓋脊髓灰質(zhì)炎、麻疹等12種疾病，兒童接種信息報告年均接種約4億劑次，由省、市、縣疾病預(yù)防控制機構(gòu)通過冷鏈系統(tǒng)分發(fā)至預(yù)防接種單位。本次疫苗案件不涉及第一類疫苗。

　　每年由受種者自費選擇的第二類疫苗針對26種疾病，覆蓋37種品類，每年報告接種的第二類疫苗約1億劑次，使用數(shù)量前五位的分別是狂犬病疫苗、b型流感嗜血桿菌疫苗、流感疫苗、水痘疫苗和重組乙型肝炎疫苗。

　　本次涉案的12種第二類疫苗，均為正規(guī)企業(yè)生產(chǎn)的合格產(chǎn)品。具體品種包括凍干人用狂犬病疫苗（狂犬病疫苗）、b型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗（Hib疫苗）、 水痘減毒活疫苗（水痘疫苗）、乙型腦炎減毒活疫苗（乙腦減毒活疫苗）、凍干乙型腦炎滅活疫苗（乙腦滅活疫苗）、腮腺炎減毒活疫苗（腮腺炎疫苗）、口服輪狀 病毒活疫苗（輪狀病毒疫苗）、脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗（脊灰滅活疫苗）、重組乙型肝炎疫苗（乙肝疫苗）、A群C群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗（AC群流腦結(jié)合疫苗）、 ACYW135群腦膜炎球菌多糖疫苗（ACYW135群流腦多糖疫苗）、甲型肝炎滅活疫苗（甲肝滅活疫苗）。這些疫苗中以兒童應(yīng)用為主的包括Hib疫苗、 水痘疫苗、乙腦減毒活疫苗、乙腦滅活疫苗、腮腺炎疫苗、輪狀病毒疫苗、脊灰滅活疫苗、乙肝疫苗、AC群流腦結(jié)合疫苗、ACYW135群流腦多糖疫苗；成人 和兒童均可接種的有甲肝滅活疫苗、乙肝疫苗；主要用于動物咬傷后接種的狂犬病疫苗。

　　從案件調(diào)查信息看，本次涉案的疫苗流向山東等23個省份 的部分基層接種單位。從查扣的涉案疫苗調(diào)查情況看，疫苗在龐氏母女經(jīng)銷倉庫中未冷藏。2015年4月28日在案發(fā)現(xiàn)場被查扣的23000多支疫苗，現(xiàn)場溫 度為14℃，有23支儲存時間超過4周，14000多支儲存時間在1周以內(nèi)。

　　專家委員會開展風(fēng)險分析的依據(jù)主要基于疫苗的現(xiàn)有科學(xué)數(shù)據(jù)資料、我國疫苗生產(chǎn)檢定規(guī)程、查扣涉案疫苗的檢定結(jié)果、12種相關(guān)疫苗的生物學(xué)和理化屬性，及典型案例調(diào)查中受種者抗體檢測結(jié)果，同時結(jié)合了全國預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)、疫苗針對疾病監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析結(jié)果。

　　二、關(guān)于疫苗安全性的分析

　　疫苗安全性關(guān)系到涉案疫苗對受種者健康是否產(chǎn)生了損害，受種者和社會公眾極其關(guān)注。專家委員會逐一對12種涉案疫苗的組成成分和熱穩(wěn)定特性、全國及涉案省份疑似預(yù)防接種不良反應(yīng)報告數(shù)據(jù)以及世界衛(wèi)生組織資料、安全性檢驗數(shù)據(jù)進行了分析和研判。

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　　疫苗包括滅活疫苗、基因工程表達疫苗以及減毒活疫苗。滅活疫苗和基因工程表達疫苗組成成分較為單一，主要為純化的蛋白質(zhì)和多糖成分，具有較高的純度，較 為穩(wěn)定；減毒活疫苗為由弱毒的疫苗株組成。按照疫苗的組成成分和理化特性分析，在包裝完整的情況下，短期脫離冷鏈，不會產(chǎn)生毒性物質(zhì)。世界衛(wèi)生組織也多次 指出，短期脫離冷鏈儲存的疫苗幾乎不會引起毒性反應(yīng)。

　?。ǘ┤珖蜕姘甘》蓊A(yù)防接種不良反應(yīng)分析

　　我國疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)（AEFI）監(jiān)測系統(tǒng)是用于發(fā)現(xiàn)和甄別疫苗接種后發(fā)生異常事件信號的疫苗安全預(yù)警系統(tǒng)，該系統(tǒng)覆蓋全國各級各類預(yù)防接種單位、 醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)和疫苗生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)。該監(jiān)測系統(tǒng)覆蓋面廣、敏感度高，在我國疫苗安全保證體系中發(fā)揮著重要作用，作為國家疫苗監(jiān)管體系的七個組成部分之 一，2010年和2014年均通過了世界衛(wèi)生組織的嚴格評估認證。

　　2010~2015年的AEFI日常監(jiān)測結(jié)果表明，各類疫苗的異常反應(yīng)發(fā)生率平穩(wěn)，低于世界衛(wèi)生組織公布的可接受的發(fā)生率，未發(fā)現(xiàn)因疫苗質(zhì)量問題引起的不 良事件。此次事件發(fā)生后，專家委員會又對近五年監(jiān)測數(shù)據(jù)及涉案相同種類疫苗逐一進行了深入分析。結(jié)果顯示，12種涉案疫苗在重點涉案省份和其他省份的異常 反應(yīng)發(fā)生率無差異，變化趨勢沒有異常。

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　　中國食品藥品檢定研究院對查扣的涉案疫苗進行了安全性項目檢驗，即小鼠和豚鼠異常毒性試驗，截至目前未發(fā)現(xiàn)異常。

　　基于上述證據(jù)，專家委員會經(jīng)過綜合評估認為，接種涉案疫苗不會對受種者帶來常規(guī)不良反應(yīng)以外的安全性風(fēng)險。

　　三、關(guān)于疫苗有效性的分析

　　疫苗有效性問題是專家委員會關(guān)注的另一個重點問題，也是制定后續(xù)處置措施的關(guān)鍵依據(jù)。專家委員會通過對疫苗熱穩(wěn)定性資料、涉案疫苗的檢定數(shù)據(jù)和疾病監(jiān)測 數(shù)據(jù)進行了分析和研判，并就每種涉案疫苗的熱穩(wěn)定性、環(huán)境溫度暴露對疫苗有效性的影響等問題，與相關(guān)權(quán)威專家進行了深入研討。

　?。ㄒ唬┮呙绲臒岱€(wěn)定性分析

　　疫苗作為生物制品，對溫度是敏感的，需要在冷鏈條件下儲存和運輸，以最大限度地延長和保證疫苗的有效性。疫苗的熱穩(wěn)定性是疫苗研發(fā)、制備和檢定的關(guān)鍵指標。在疫苗研發(fā)、制備過程中，采用添加保護劑、凍干工藝等措施，以提高其穩(wěn)定性，保護疫苗效力。

　　疫苗的熱穩(wěn)定性在生產(chǎn)和檢定過程中，得到了有效保障。為了最大限度地保證疫苗在實際儲運和使用環(huán)境中的穩(wěn)定性，疫苗產(chǎn)品審批時都進行了嚴格的長期穩(wěn)定性 試驗，一般要求依據(jù)其實測穩(wěn)定性時間減少6個月來確定產(chǎn)品的有效期。對熱相對敏感的疫苗，在每批疫苗出廠前均需進行37℃高溫1至4周不等的熱加速穩(wěn)定性 試驗（也稱“挑戰(zhàn)性試驗”），通過檢測后才能上市銷售。我國還實行疫苗批簽發(fā)制度，在每批疫苗出廠前都必須經(jīng)過國家監(jiān)管部門指定的法定檢驗機構(gòu)進行檢驗， 對企業(yè)的生產(chǎn)、質(zhì)控、檢驗等過程和結(jié)果進行審核，合格并發(fā)放批簽發(fā)合格證書后方可出廠。

　　由于不同疫苗的類別、成分、制備工藝和劑型等差異，每種疫苗對溫度的敏感性也有所不同。依據(jù)世界衛(wèi)生組織有關(guān)技術(shù)指南和中國藥典，按照疫苗的熱穩(wěn)定性特征，將本次涉案的12種疫苗分為兩類：

　　乙肝疫苗、Hib疫苗、AC群流腦結(jié)合疫苗、ACYW135群流腦多糖疫苗、甲肝滅活疫苗、乙腦滅活疫苗和狂犬病疫苗等7種疫苗對熱較穩(wěn)定，在室溫條件下可保持穩(wěn)定數(shù)月。

　　腮腺炎疫苗、乙腦減毒活疫苗、輪狀病毒疫苗、水痘疫苗和脊灰滅活疫苗等5種疫苗，對熱相對敏感，在室溫條件下可保持穩(wěn)定1至4周。

　　專家委員會調(diào)閱分析了國家藥品審評中心相關(guān)疫苗注冊時的穩(wěn)定性資料，結(jié)果顯示相關(guān)疫苗均按要求進行嚴格的加速熱穩(wěn)定試驗，其中乙肝疫苗、Hib疫苗、 AC群流腦結(jié)合疫苗、ACYW135群流腦多糖疫苗、甲肝滅活疫苗、乙腦滅活疫苗、狂犬病疫苗等7種疫苗在37℃下1個月或6個月內(nèi)效力及相關(guān)指標保持穩(wěn) 定，具有較好的熱穩(wěn)定性，與世界衛(wèi)生組織指南一致。

　?。ǘ┎榭凵姘敢呙鐧z定結(jié)果

　　2016年3月21日，中國食品藥品檢定研究院對涉案查封的12種27個批號的疫苗進行與效力有關(guān)的實驗室檢驗?，F(xiàn)已完成8種（12批）疫苗的實驗室檢 測，包括腮腺炎疫苗、水痘疫苗、脊灰滅活疫苗、ACYW135群流腦多糖疫苗、乙肝疫苗、甲肝滅活疫苗、輪狀病毒疫苗和乙腦減毒活疫苗。其中檢測時尚在有 效期內(nèi)的疫苗2批（甲肝滅活疫苗和腮腺炎疫苗各1批），其他10批疫苗檢測時已超過有效期1至8個月。所有已完成的檢測結(jié)果達到質(zhì)量要求。結(jié)果提示，較短 時間脫離冷鏈的查扣涉案疫苗的有效性未受到明顯影響。

　?。ㄈ┮呙玑槍膊”O(jiān)測結(jié)果分析

　　本次涉案的12種疫苗共涉及10種疾病，其中7種為法定報告?zhèn)魅静　Ｍㄟ^分析發(fā)現(xiàn)，全國范圍脊髓灰質(zhì)炎自1994年以來保持無本土病例，甲型病毒性肝炎 （甲肝）、乙型病毒性肝炎（乙肝）、流行性乙型腦炎（乙腦）、流行性腦脊髓膜炎（流腦）、狂犬病等自2005年以來呈持續(xù)下降趨勢，流行性腮腺炎（腮腺 炎）整體保持平穩(wěn)。

　　通過分析2005年以來甲肝等6種法定傳染病在重點涉案省份和其他省份的年發(fā)病率情況，相關(guān)疾病的變化趨勢基本一致，未出現(xiàn)異常情況。

　　通過對涉案疫苗針對疾病在全國和涉案省份的發(fā)病情況分析認為，未出現(xiàn)異常發(fā)病增高情況，預(yù)防接種的適齡兒童整體發(fā)病水平呈平穩(wěn)或下降趨勢。

　　四、典型案例調(diào)查

　　為了對涉案疫苗流入地區(qū)的風(fēng)險進行進一步評估，專家委員會根據(jù)目前掌握的線索，在山東省開展了典型案例調(diào)查。通過數(shù)據(jù)分析，沒有發(fā)現(xiàn)疫苗針對疾病發(fā)病率 增高的情況，疫苗接種后異常反應(yīng)發(fā)生率處于正常水平。個案調(diào)查沒有發(fā)現(xiàn)接種疫苗后未產(chǎn)生保護效果的現(xiàn)象，例如2014年某縣發(fā)生一起狂犬（后證實病毒陽 性）咬傷16人事件，均按照規(guī)范要求進行傷口處理、接種狂犬免疫球蛋白和狂犬病疫苗保護，16人均未發(fā)病。專家委員會還在山東省采集了涉案狂犬病疫苗和非 涉案疫苗受種者的血清標本，經(jīng)中國食品藥品檢定研究院檢測，兩組人群的抗體水平一致，均達到保護水平。

　　五、評估結(jié)論

　　調(diào)查顯示，涉案疫苗屬于正規(guī)廠家生產(chǎn)的合格疫苗。在有效期內(nèi)使用。在儲運環(huán)節(jié)有脫離冷鏈的情況。專家委員會綜合分析了疫苗的熱穩(wěn)定性特征、查扣涉案疫苗的檢定結(jié)果、預(yù)防接種不良反應(yīng)監(jiān)測及傳染病疫情數(shù)據(jù)和現(xiàn)場調(diào)查等情況，認為：基于數(shù)據(jù)分析和實驗室檢測結(jié)果，接種了涉案疫苗不會對受種者帶來常規(guī)不良反應(yīng)以外的安全性風(fēng)險，沒有發(fā)現(xiàn)涉案疫苗有效性下降的情況發(fā)生。