復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏、江一舟教授團(tuán)隊，聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)院和人類表型組研究院，以及上海市生物醫(yī)藥技術(shù)研究院的研究人員歷時5年攻關(guān)后，于今天上午發(fā)布重磅消息：占乳腺癌患者總數(shù)約7成的腔面型乳腺癌，有望獲得“分型而治”，療效進(jìn)一步獲得提升。邵志敏教授和江一舟研究員領(lǐng)銜研究團(tuán)隊繪制了全球最大的腔面型乳腺癌多組學(xué)全景圖譜，并提出“復(fù)旦腔面四分型”基礎(chǔ)上的精準(zhǔn)治療策略。該項重要成果已于近日發(fā)表在國際頂級期刊《自然?遺傳學(xué)》（Nature Genetics，影響因子30.8）。本文的共同一作分別為金希、周逸凡、馬丁、趙珅、林偲進(jìn)，通訊作者為邵志敏教授和江一舟研究員。

攻關(guān)乳腺癌治療“瓶頸”，原創(chuàng)分型精準(zhǔn)治療新理念

乳腺癌已成為我國女性最常見的惡性腫瘤，且發(fā)病率還在快速升高，“紅顏殺手”的威脅愈發(fā)成為籠罩在女性健康上的一層陰霾?！昂臀覀儎倕⒓庸ぷ髂菚r候比，乳腺癌的治療手段豐富了很多，療效也獲得了很大提升”，腫瘤醫(yī)院大外科主任兼乳腺外科主任、復(fù)旦大學(xué)腫瘤研究所所長邵志敏教授從事乳腺癌的臨床診治和科學(xué)研究已有30余年，他為乳腺癌治療方案的不斷進(jìn)步感到由衷的欣喜，但也深刻地感受到當(dāng)前的治療水平還有很大提升空間。

“乳腺癌的治療可以說有三次重大的變革，第一次是根治術(shù)的開展，第二次是全身系統(tǒng)治療的應(yīng)用，第三次是本世紀(jì)初乳腺癌分型治療的提出”，邵志敏教授指出，目前臨床上主要根據(jù)雌孕激素受體以及人表皮生長因子2（HER2）的表達(dá)情況，將乳腺癌分成腔面型乳腺癌，HER2陽性型乳腺癌，以及三陰性乳腺癌，分別對應(yīng)著以內(nèi)分泌治療、抗HER2靶向治療和化療為主要手段的系統(tǒng)治療方案。這樣的分型治療大大提升了乳腺癌患者的預(yù)后，但即便如此，仍有約三分之一的患者最后會出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。如果制定更精準(zhǔn)、更有效的治療方案，是當(dāng)下乳腺癌治療的“瓶頸”問題。

如果突破“瓶頸”，引領(lǐng)乳腺癌治療的新一輪變革？邵志敏教授給出了自己的設(shè)想：“越來越多研究證實，傳統(tǒng)分類下的各類型乳腺癌并不是單一的疾病，而是一群復(fù)雜疾病的合集。只有亞型分得越精細(xì)和準(zhǔn)確，治療才能更精準(zhǔn)，療效才能進(jìn)一步獲得提升?！痹诖嘶A(chǔ)上，邵志敏帶領(lǐng)團(tuán)隊提出了分子分型指導(dǎo)下的乳腺癌精準(zhǔn)治療，即“分型精準(zhǔn)治療”的理念：將傳統(tǒng)的乳腺癌分類進(jìn)一步劃分成更精細(xì)的分子分型，找到各個分子分型最重要的靶點(diǎn)分子并針對性開展精準(zhǔn)治療。

邵志敏教授團(tuán)隊首先瞄準(zhǔn)了缺少針對性治療手段的三陰性乳腺癌，他們大膽假設(shè)、小心求證，歷時5年建立三陰性乳腺癌“復(fù)旦四分型”。該研究發(fā)表在腫瘤學(xué)頂級期刊《癌細(xì)胞》（CancerCell），并獲評全球乳腺癌年會“年度進(jìn)展”。邵志敏教授團(tuán)隊根據(jù)各亞型的分子特點(diǎn)和治療靶點(diǎn)進(jìn)一步制定了對應(yīng)的精準(zhǔn)治療方案，并隨即在“難治性”三陰性乳腺癌患者中開展了一系列臨床試驗?！胺中途珳?zhǔn)治療”策略在這些幾乎已無藥可治的患者中大放異彩，有效率達(dá)到了傳統(tǒng)化療的三倍。

有了前期的成功經(jīng)驗，邵志敏教授的下一個目標(biāo)則是在更大的患者群體中開展分型精準(zhǔn)治療，全面提升乳腺癌患者的療效和預(yù)后。

瞄準(zhǔn)對抗乳腺癌“主戰(zhàn)場”，首提腔面型乳腺癌“復(fù)旦四分型”

如果說三陰性乳腺癌是最難啃的“硬骨頭”，腔面型乳腺癌更像是對抗乳腺癌的“主戰(zhàn)場”。臨床上近7成的初診患者，以及超過半數(shù)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者都是腔面型?！皟?nèi)分泌治療是這類乳腺癌主要的治療手段之一。但我們經(jīng)常會看到臨床表現(xiàn)非常相似的患者，同樣是吃內(nèi)分泌藥，有的就可以長期控制疾病，有的就會在不同的時間點(diǎn)出現(xiàn)內(nèi)分泌耐藥和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，這說明腔面型乳腺癌其實也是一個異質(zhì)性很強(qiáng)的群體”，邵志敏教授說到，“只是簡單地加減治療強(qiáng)度和時間，而是應(yīng)該更精細(xì)地分類，給到個體化的治療方案”。

明確研究目標(biāo)后，邵志敏教授和江一舟研究員帶領(lǐng)研究團(tuán)隊，聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)院/人類表型組研究院石樂明教授、鄭媛婷教授團(tuán)隊，以及上海市生物醫(yī)藥技術(shù)研究院黃薇教授團(tuán)隊共同組成了攻關(guān)聯(lián)盟。通過對基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白組學(xué)的深入分析，研究團(tuán)隊證實腔面型乳腺癌的確不是傳統(tǒng)認(rèn)識中的單一類型——腔面型乳腺癌不僅擁有自己的“家族”，家族中還有不同的亞型，且不同亞型之間分子特征迥異，對不同治療方案的敏感性也大相徑庭。

研究團(tuán)隊綜合生物信息大數(shù)據(jù)特征，將腔面型乳腺癌精準(zhǔn)劃分為4個亞型：經(jīng)典腔面型（SNF1）、免疫調(diào)節(jié)型（SNF2）、增殖型（SNF3）和RTK驅(qū)動型（SNF4）。“我們發(fā)現(xiàn)在所有腔面型乳腺癌四個亞型中，‘RTK驅(qū)動型’患者的預(yù)后最差，內(nèi)分泌治療幾乎無效。這提示我們需要進(jìn)一步探索其潛在機(jī)制，加快針對這一亞型藥物研發(fā)和治療方案的創(chuàng)新。”邵志敏教授強(qiáng)調(diào)。

這是全球首次基于多維大數(shù)據(jù)系統(tǒng)提出的腔面型乳腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)，為實現(xiàn)腔面型乳腺癌精準(zhǔn)治療和“一患一策”的臨床實踐奠定了重要基礎(chǔ)。

最新方案全面上線，“分型精準(zhǔn)”臨床試驗現(xiàn)已正式啟動

不同亞型獨(dú)特的生物學(xué)行為或基因表達(dá)是腔面型乳腺癌臨床轉(zhuǎn)化研究過程中的“燈塔”，這將改變以往腔面型乳腺癌治療“一把尺子衡量一群人”的治療困境，有助于臨床專家對這些患者“分類而治”。

邵志敏教授團(tuán)隊首先根據(jù)腔面型乳腺癌各亞型的特點(diǎn)，提出了“腔面型乳腺癌分子分型基礎(chǔ)上的精準(zhǔn)治療策略”。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)：“免疫調(diào)節(jié)型”亞型富含免疫細(xì)胞，提示這類腫瘤可以采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療；“增殖型”亞型細(xì)胞周期通路高表達(dá)、DNA損傷修復(fù)缺陷，提示該類患者可以采用CDK4/6抑制劑與PARP抑制劑治療；而“RTK驅(qū)動型”的特點(diǎn)是RTK及其通路的顯著表達(dá)，提示該類患者可以考慮采用RTK通路抑制劑治療。

研究團(tuán)隊隨后收集整理了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院和國內(nèi)多個醫(yī)院上千例腔面型乳腺癌用藥和療效的真實世界數(shù)據(jù)，證實了腔面型乳腺癌“復(fù)旦分型”可以很好地預(yù)測不同藥物的治療效果。團(tuán)隊同時前瞻性收集了不同分型腔面型乳腺癌的患者來源類器官模型（PDO）并開展大規(guī)模藥敏檢測，進(jìn)一步證實了“分型精準(zhǔn)”策略的有效性。

基于上述研究結(jié)果，邵志敏教授帶領(lǐng)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺癌多學(xué)科團(tuán)隊啟動了多項針對腔面型乳腺癌的精準(zhǔn)治療臨床試驗，在進(jìn)一步驗證“分型精準(zhǔn)”策略的同時盡快使研究成果服務(wù)于患者。針對早期和局部晚期患者，團(tuán)隊設(shè)計了腔面型乳腺癌“復(fù)旦分型”指導(dǎo)下的精準(zhǔn)新輔助治療平臺型臨床研究（FASCINATE-N），旨在探索精準(zhǔn)治療下最快縮小腫瘤的方案，為不適合手術(shù)的患者提供手術(shù)機(jī)會。針對晚期腔面型乳腺癌患者，團(tuán)隊則面向不同亞型設(shè)計了多個臨床試驗，如ENIGMA臨床試驗專注于“免疫調(diào)節(jié)型”，旨在為晚期患者提供更合適、更精準(zhǔn)的治療選擇。

邵志敏教授及研究團(tuán)隊首次提出了基于多維大數(shù)據(jù)的腔面型乳腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)，為這群患者的精準(zhǔn)治療和個體化臨床實踐了新的方向?！胺中途珳?zhǔn)”的治療策略也有望引領(lǐng)乳腺癌診療模式繼手術(shù)治療、全身治療和分型治療后的又一次變革，為更多乳腺癌患者點(diǎn)亮希望之光。